ALLOTRANSPLANTATION DE TISSUS COMPOSITES
ET CHIRURGIE RÉPARATRICE

Les premières applications cliniques

François PETIT

Plastic Surgery Research Laboratory, Massachusetts General Hospital
Harvard Medical School, Boston, USA.

Service de Chirurgie Plastique, Hôpital Henri-Mondor
Université Paris-XII, Créteil, France.

 

Le 23 septembre 1998, un homme de 48 ans, amputé de la main droite, a reçu une greffe d'avant-bras prélevée chez un homme de 41 ans, en état de mort encéphalique [1]. La première greffe de la main au monde était ainsi réalisée à Lyon, par une équipe dirigée par J.-M. Dubernard. L'intervention n'a pas été considérée par tous comme un progrès pour la chirurgie de la main [2] mais elle restera, par sa puissance symbolique, une étape majeure de l'histoire de l'Homme, comme l'avaient marquée auparavant les premières greffes du rein (Murray, 1954) et du cœur (Barnard, 1967) [3]. Le débat sur la personnalité du patient et sur la justification de l'intervention a déjà eu lieu dans de nombreuses publications et ne sera pas reproduit ici [2, 4-6]. Depuis, d'autres greffes de la main ont été réalisées et d'autres régions anatomiques ont été transplantées qui ont fait entrer résolument "l'allotransplantation de tissus composites" (A.T.C.) - nom générique donné par ses promoteurs - dans le champ de la pratique clinique.

L'A.T.C. n'est pas une nouvelle technique mais une nouvelle pratique chirurgicale, qui emprunte à la chirurgie réparatrice les règles de la reconstruction micro-chirurgicale et à la chirurgie "d'organes" les règles de la transplantation inter-humaine. Par son ambition (la correction des handicaps physiques), par son objectif (la reconstruction à l'identique) et par sa technique (le transfert de tissus vascularisés), l'A.T.C. est bien la quintessence de la chirurgie reconstructrice. Dans son défi aux lois naturelles, l'allotransplantation de tissus composites introduit pourtant une nouvelle dimension -- immunologique, éthique et psychologique -- qui perturbe les règles traditionnelles de la reconstruction tissulaire.

Les premières greffes de la main ont été considérées comme une chirurgie d'exception en raison des contraintes, des risques et de l'incertitude sur leur résultat fonctionnel. Dans le même temps, la communauté médicale a reconnu le formidable potentiel que pourrait représenter l'A.T.C. pour la chirurgie de reconstruction tissulaire. La question posée au chirurgien plasticien n'est déjà plus seulement celle de l'avenir des premières mains greffées, mais celle de la place de toutes les allogreffes de tissus envisageables dans la pratique de la chirurgie reconstructrice. Les principales données scientifiques sur ce sujet ont été rassemblées ici, qui devraient permettre à chacun de construire son propre argumentaire à la question, volontairement provocatrice : "l'allotransplantation de tissus composites est-elle l'avenir de la chirurgie reconstructrice ?"

 

LES PRINCIPES DE L'ALLOTRANSPLANTATION EN CHIRURGIE RÉPARATRICE

Au sens le plus large, la transplantation tissulaire est à la base de toute la chirurgie reconstructrice actuelle [7]. Même si l'actualité a ravivé le souvenir de saint Côme et saint Damien, héros légendaires qui remplacèrent la jambe malade d'un vieux sacristain par une jambe prélevée chez un esclave Maure décédé peu auparavant (figure 1), les reconstructions nasales par lambeaux antébrachiaux décrites par Tagliacozzi au XVIè siècle sont encore considérées comme les actes fondateurs de la chirurgie reconstructrice moderne. Celle-ci est basée sur l'utilisation des propres tissus du patient (dits "autologues") transférés sur la perte de substance à reconstruire. Cette forme d'autotransplantation tissulaire s'oppose à l'allotransplantation tissulaire (anciennement appelée homotransplantation) qui repose sur le transfert d'(allo)greffons provenant d'un autre individu de la même espèce (transplantation inter-humaine). Les différentes techniques de transplantation tissulaire peuvent aussi être distinguées en fonction du site sur lequel les tissus sont transférés : le transfert est orthotopique lorsque le greffon est transféré sur un site anatomique identique, tandis qu'il est hétérotopique lorsque les sites donneur et receveur sont anatomiquement différents. Une reconstruction par tissus autologues est ainsi, nécessairement, hétérotopique.


Figure 1. Saint Côme et saint Damien greffent à un sacristain
la jambe prélevée sur le cadavre d'un Maure.
(Fra Angelico - Musée San Marco, Florence)

Il y a 35 ans, la maîtrise de la microchirurgie avait ouvert le champ de la replantation des tissus amputés et de la reconstruction par transfert de lambeaux libres autologues [8]. Aujourd'hui, la découverte de nouveaux agents immunosuppresseurs permet d'étendre cette pratique au transfert de tissus entre des sujets sans lien de parenté. D'un point de vue chirurgical, le prélèvement de tissus chez un sujet donneur en état de mort encéphalique offre plusieurs avantages qui affranchissent le chirurgien des principales contraintes de la reconstruction traditionnelle. Avant tout, l'allotransplantation tissulaire satisfait à l'objectif suprême de toute reconstruction tissulaire : la reconstruction "à l'identique", ... où le pouce serait reconstruit par un pouce et non par un orteil. La rigueur sémantique suggère d'ailleurs que l'on qualifie cette activité de chirurgie de remplacement tissulaire plutôt que de reconstruction tissulaire. L'autre avantage majeur des allogreffes est l'absence de morbidité liée au prélèvement tissulaire au site donneur, qui libère le chirurgien du dilemme de la destruction de tissus sains, contrepartie de toute reconstruction par tissus autologues. L'allotransplantation de tissus vascularisés agit sur les deux paramètres de l'équation fondamentale de toute reconstruction tissulaire : l'amélioration du résultat et la réduction des morbidités liées au prélèvement tissulaire au site donneur. Elle place ainsi le chirurgien reconstructeur dans les conditions techniques optimales pour obtenir le meilleur résultat physique, fonctionnel, esthétique et psychologique d'une reconstruction tissulaire. Même comparée à la replantation de tissus amputés, l'allotransplantation présente aussi des avantages théoriques qui permettraient d'obtenir un meilleur résultat fonctionnel et esthétique (tableau I). Cette comparaison réduite à l'aspect chirurgical ou "technique" de l'intervention ne tient pas compte d'une contrainte majeure, spécifique de la transplantation inter-humaine : le recours à un traitement immunosuppresseur définitif dont certains effets secondaires limitent actuellement le développement de cette pratique.

 

Tableau I
Comparaison des conditions techniques pour la replantation ou la reconstruction d'un membre amputé.
  AUTO-REPLANTATION AUTO-RECONSTRUCTION ALLO-RECONSTRUCTION
Contexte urgence chirurgicale

amputation accidentelle du greffon

ischémie chaude du greffon

niveau de replantation fixe 		intervention planifiée

-

-

- 		intervention planifiée

prélèvement chirurgical du greffon

ischémie froide du greffon

choix du niveau de replantation
Intervention parage + replantation

-

transfert orthotopique		 prélèvement + modelage + implantation

morbidité au site donneur

transfert hétérotopique 		transplantation

-

transfert orthotopique
Résultat immédiat

régénération nerveuse

aspect pré-éxistant 		après retouches chirurgicales

mauvaise réinnervation

aspect inesthétique 		immédiat

régénération nerveuse

aspect naturel

La transplantation de tissus composites vascularisés suit les règles de la transplantation d'organes : prélèvement chez un sujet donneur en état de mort cérébrale, incompatibilité immunitaire entre donneur et receveur, traitement immunosuppresseur "à vie" du receveur. Entre inefficacité et toxicité, le traitement immunosuppresseur a toujours été le facteur limitant de la transplantation d'organes. Introduite en 1982, la ciclosporine a considérablement amélioré le taux de survie des malades par son efficacité sur la prévention du rejet du greffon et son absence de toxicité médullaire. D'autres agents immunosuppresseurs introduits ces dernières années (tacrolimus , mycophénolate mofétil, anticorps monoclonaux, immunoglobulines antilymphocytaires, ...) ont élargi l'éventail thérapeutique disponible en transplantation d'organes, pour faire face à presque toutes les situations de rejet et pour limiter les effets toxiques propres à chaque molécule. La transplantation tissulaire a bénéficié de ces progrès de l'immunosuppression mais les spécificités immunologiques des tissus composites ont retardé la mise au point d'un protocole efficace et non toxique [9]. Contrairement aux organes transplantés, les greffons de tissus composites - dont la main ou le membre complet est le modèle le plus élaboré - sont histologiquement hétérogènes et sont constitués de tissus qui expriment différents degrés d'antigénicité, y compris les plus élevés de l'organisme (la peau et le muscle). Ils contiennent aussi des éléments immunocompétents (moelle osseuse et ganglions lymphatiques) potentiellement acteurs de la réaction immunitaire [10]. Depuis 1990, de nombreuses études avaient été menées chez l'animal et, en 1997, l'équipe de Louisville (États-Unis) a montré qu'une trithérapie immunosuppressive associant tacrolimus, mycophénolate mofétil, prednisone, pouvait prévenir le rejet d'un greffon de membre complet, sans toxicité majeure, dans un modèle animal pré-clinique (porc adulte) [11]. C'est sur ces bases scientifiques et avec l'expérience apportée par les (auto)replantations de membres chez l'homme depuis plus de 30 ans, que les spécialistes de l'allotransplantation tissulaire réunis à Louisville en 1997 ont recommandé l'application de ces protocoles immunosuppresseurs pour la réalisation des premières greffes de main chez l'homme [12]. La complexité du système immunitaire humain pouvait toujours faire craindre le rejet du greffon, la toxicité du traitement immunosuppresseur et une réaction du greffon contre l'hôte (Graft Versus Host, ou G.V.H.), mais les premières greffes de mains réalisées chez l'homme à partir de 1998 ont prouvé que l'obstacle immunologique pouvait être surmonté sans difficulté majeure et que le greffon était l'objet d'une consolidation osseuse et d'une cicatrisation tissulaire comparables à celles des propres tissus du receveur. L'amputation de la première allogreffe de main en février 2001, après une longue période d'errance médiatique du patient, est venue rappeler que le rejet sanctionne tout manquement au traitement immunosuppresseur, même 2 ans et 4 mois après l'intervention.

 

LES PREMIERES APPLICATIONS CHEZ L'HOMME

En 1988 et 1989, soit dix ans avant les récentes greffes de la main, une équipe française dirigée par J.-C. Guimberteau avait réalisé 2 allotransplantations d'appareils fléchisseurs digitaux prélevés chez un donneur vivant non apparenté (dont l'auriculaire devait être amputé) et chez un donneur en état de mort encéphalique. Les greffons ont été revascularisés par les vaisseaux ulnaires des receveurs [13]. Par le passé, des allogreffes non vascularisées de tendon frais ou congelé avaient déjà été réalisées mais les résultats fonctionnels de ces allogreffes étaient restés décevants en raison de la faible viabilité des greffons et de la désorganisation du système fléchisseur. L'objectif des auteurs était d'améliorer ces résultats par le transfert d'un appareil fléchisseur complet (le tendon avec ses poulies et ses gaines) dont la viabilité devait être préservée par la revascularisation immédiate d'un pédicule anatomique. Il s'agissait ainsi d'un véritable greffon de tissus composites vascularisés dont le rejet devait être prévenu par un traitement immunosuppresseur, malgré la faible antigénicité du tissu tendineux. Un traitement par ciclosporine a été prescrit à une dose non toxique de 7 mg/j, pour une durée limitée à 6 mois. Les greffons ont été acceptés sans rejet par les 2 receveurs, les anastomoses sont restées perméables et la mobilité active de ces 2 doigts, nulle avant l'intervention, a retrouvé une amplitude satisfaisante.

En 1994, une équipe allemande dirigée par G. Hofmann et M. Kirschner a débuté un programme d'allotransplantations de tissu osseux vascularisé pour des séquelles de chondrosarcome ou d'ostéomyélite du membre inférieur [14, 15]. Sur le modèle de la première allogreffe de diaphyse fémorale vascularisée réalisée par P. Chiron en 1990 [16], 3 patients ont reçu une diaphyse fémorale et 5 patients ont reçu une articulation complète de genou avec l'appareil extenseur. Les greffons ont été prélevés sur des patients en état de mort encéphalique, adaptés à la taille de la perte de substance osseuse et transférés aux patients receveurs. Les greffons ont été immédiatement revascularisés par l'anastomose de leur pédicule sur les vaisseaux fémoraux [17], puis ostéosynthésés au fémur et au tibia par un enclouage centromédullaire. Le traitement immunosuppresseur a débuté par l'association ciclosporine, azathioprine, globulines anti-thymocytes et méthylprednisolone pour les 3 premiers jours, il a ensuite été réduit à une bithérapie associant ciclosporine et azathioprine. Après 6 mois, l'azathioprine a été arrêté et seule la ciclosporine a été maintenue jusqu'à la consolidation osseuse complète des deux ostéotomies. Le dernier bilan clinique publié, après un recul de 2 à 5 ans, rapporte que 4 patients ont obtenu une bonne intégration de leur greffon osseux et ont récupéré une mobilité satisfaisante de leur membre avec une articulation du genou fonctionnelle [18, 19]. Cependant, 1 allogreffe de femur (sur 3) et 3 allogreffes de genou (sur 5) ont été compliquées d'infection, ôtées et remplacées par une autogreffe osseuse ou par une prothèse totale de genou. Ces complications ont été attribuées à une association immunosuppressive non optimale et à une mauvaise adaptation du traitement immunosuppresseur, rendue difficile par l'absence d'indice fiable du rejet immunologique.

Tableau II
Expérience mondiale en transplantation de la main.
DATE EQUIPE CHIRURGICALE RECUL POSTOPERATOIRE
Septembre 1998 Lyon (France) Dubernard Unilatérale amputé (2 ans et 4 mois)
Janvier 1999 Louisville (USA) Breidenbach Unilatérale 2 ans et 6 mois
Septembre 1999 Guangzhou (Chine) Pei 2 Unilatérales 1 an et 10 mois
Janvier 2000 Lyon (France) Dubernard Bilatérale 1 an et 6 mois
Mars 2000 Innsbrück (Autriche) Pazzi Bilatérale 1 an et 4 mois
Mai 2000 Kuala-Lumpur (Malaysie) ? Unilatérale 1 an et 2 mois
Août 2000 Monza (Italie) Lanzetta Unilatérale 1 an
Octobre 2000 Guangzhou (Chine) Pei Bilatérale 9 mois
Janvier 2001 Harping (Chine) ? Bilatérale 6 mois
Février 2001 Louisville (USA) Breidenbach Unilatérale 5 mois
Les résultats fonctionnels pour les 4 premiers patients (en gras) ont été évalués et comparés en mai 2000, et publiés dans la revue microsurgery [22].

Depuis septembre 1998, 11 allotransplantations de mains ont été réalisées dans le monde, parmi lesquelles 4 greffes bilatérales (tableau II) [1, 20, 21]. Les observations et les résultats des 4 premières greffes unilatérales - pour lesquelles un recul minimal de 8 à 20 mois était disponible - ont été rassemblés et évalués au cours du 2è Symposium International sur l'allotransplantation de tissus composites (Louisville, USA, mai 2000), et publiés dans la revue Microsurgery [22]. La comparaison de ces 4 cas précise les conditions de réalisation de ces interventions par 3 équipes différentes et apporte une première réponse aux interrogations sur le résultat fonctionnel de ces greffes. Les greffons ont été prélevés assez haut (au-dessus du coude) sur les 4 sujets donneurs et préservés à 4°C pendant 6 à 12 heures (durée d'ischémie
froide) après la perfusion de l'artère brachiale avec le liquide de conservation habituel des greffes d'organes (solution de l'Université du Wisconsin, UW). Les extrémités distales des moignons des patients receveurs ont été réséquées jusqu'à l'identification des structures anatomiques en zone saine. Les 2 os des greffons ont été raccourcis et ostéosynthésés avant les anastomoses vasculaires, tendineuses puis nerveuses. La ligne d'anastomose nerveuse a été maintenue volontairement distale (de 21 cm à 1 cm en amont du pli du poignet) pour réduire la durée de la régénération nerveuse. Une autogreffe de peau (Lyon, Louisville) et une autogreffe de tendon prélevée au pied (Louisville) ont parfois été nécessaires. Les 4 patients ont reçu un traitement immunosuppresseur d'induction pendant les 7 à 10 premiers jours, suivi d'un traitement d'entretien avec une association immunosuppressive identique : tacrolimus, mycophénolate mofétil, prednisone. Les patients opérés à Lyon et à Louisville ont subi plusieurs épisodes de rejet modéré plusieurs mois après l'intervention, diagnostiqués par l'observation d'un érythème sur la main greffée et confirmé par des biopsies cutanées. Le rejet a été maîtrisé dans tous les cas par des doses élevées de prednisone par voie orale et par des applications locales de tacrolimus (pommade). Les 2 patients opéres en Chine n'ont subi aucun épisode de rejet pendant cette période initiale de 8 mois, en raison peut-être d'une meilleure compatibilité immunitaire entre donneurs et receveurs (3 différences HLA, contre 6 à Lyon et à Louisville), de l'irradiation ou de la destruction mécanique de la moelle osseuse contenue dans la diaphyse des 2 os du greffon, ou d'un dosage plus élevé des stéroïdes en traitement d'entretien. La récupération fonctionnelle des 4 premières mains greffées a été évaluée en mai 2000. Elle a été jugée "moyenne" (Louisville, Guangzhou 1) et "bonne" (Guangzhou 2) par le test de Carroll, qui apprécie les capacités fonctionnelles globales de la main dans les gestes de la vie quotidienne (tableau III) [23, 24]. Le patient greffé à Lyon ne s'est pas soumis au test de Carroll mais il semblait présenter une faible récupération fonctionnelle. La régénération nerveuse, facteur-clé de la récupération fonctionnelle, a été évaluée par le test de Tinel et jugée extrêmement rapide dans les premiers mois pour les 4 patients [25]. Cette observation a été attribuée à l'effet favorable du tacrolimus sur la régénération axonale, un phénomène qui avait déjà été observé chez l'animal et chez l'homme [26-29]. Cette régénération nerveuse n'a cependant pas été associée à une réinnervation rapide des muscles intrinsèques ni à une sensibilité distale satisfaisante au test de Semmes-Weinstein. Alors que le patient greffé à Lyon a abandonné la kinésithérapie, les équipes chirurgicales de Louisville et de Guangzhou espèrent encore améliorer le résultat fonctionnel de leurs allogreffes avec un programme de rééducation fonctionnelle prolongé au delà de 2 ans après l'intervention [30]. Quoique trop précoces et trop restreints, ces résultats fonctionnels des premières greffes de mains sont encourageants. Ils ne doivent cependant pas faire oublier les conséquences du traitement immunosuppresseur. Parmi les 4 premiers patients greffés, pendant les 8 à 15 premiers mois postopératoires, sont apparues les complications suivantes : diabète insulino-dépendant (Lyon), syndrôme de Cushing (Guangzhou 1), colite à CMV (Louisville), infection cutanée herpétique (Lyon) et mycoses cutanées récidivantes (Louisville, Guangzhou 1). Toutes ces complications ont été traitées ou supprimées par la diminution du traitement immunosuppresseur, mais leur récurrence et leurs conséquences propres ont pu dégrader la qualité de vie postopératoire. Le 2 février 2001, la première main greffée à Lyon a été amputée [31]. Le patient n'avait jamais suivi rigoureusement son traitement ni la rééducation. Il avait mal supporté son diabète et la faible récupération fonctionnelle le décourageait. Deux ans après l'intervention, le patient avait définitivement arrêté son traitement immunosuppresseur ; la greffe avait finalement été rejetée en quelques semaines. Il a retrouvé aujourd'hui son état antérieur et ne suit plus aucun traitement. Les 7 autres patients greffés d'une ou des 2 mains dans le monde vivent toujours avec leur greffe, suivent régulièrement leur traitement immunosuppresseur et leur rééducation.

Tableau III
Résultats du test de Carroll, qui sert à l'évaluation
des capacités fonctionnelles de la main dans les gestes
de la vie quotidienne (d'après Russell [24]).
85 Excellent 99
75 Bon 84
51 Moyen 74
0 Mauvais 50

Dans un domaine où les résultats ont toujours été décevants, de nouvelles allogreffes de nerfs sont venues récemment donner un espoir aux patients porteurs de pertes de substance étendues des nerfs périphériques [32]. L'équipe dirigée par S. Mackinnon (St-Louis, Etats-Unis) a présenté les résultats d'allotransplantations de nerfs périphériques sur une série de 7 patients âgés de 3 à 24 ans, opérés entre 1988 et 1998 à la suite d'accidents délabrants du membre supérieur (4 patients) ou inférieur (3 patients) [29]. Les greffons ont été prélevés sur les membres des sujets en état de mort encéphalique et préservés en ischémie froide à 5°C pendant 7 jours avant l'implantation. Les allogreffons, d'une longueur moyenne de 190 cm (extrêmes : 72 et 350 cm) ont parfois été complétés par des autogreffons de nerf crural. Les 5 premiers patients ont reçu un traitement par ciclosporine, azathioprine et prednisone ; le tacrolimus a remplacé la ciclosporine pour les 2 derniers patients. Le traitement immunosuppresseur a été maintenu jusqu'à la mise en évidence d'une régénération nerveuse en aval du greffon (présence du signe de Tinel) - en moyenne pendant 18 mois (extrêmes : 12 et 26 mois). L'un des patients a développé un rejet immunologique complet des greffons à 4 mois postopératoires, attribué à un sous-dosage en ciclosporine. Tous les autres patients (6) ont retrouvé une sensibilité et certains (3) ont retrouvé une motricité (greffes au membre supérieur uniquement) que l'arrêt du traitement immunosuppresseur n'a pas altéré. Aucune complication directement liée au traitement immunosuppresseur n'a été observée. Ces résultats cliniques ont été rendus possibles par une meilleure connaissance du phénomène de régénération des allogreffes nerveuses chez l'animal, notamment l'observation du remplacement des cellules nerveuses du greffon par les propres cellules de Schwann du receveur [33], et par l'effet pro-régénératif du tacrolimus [26, 27]. L'arrêt du traitement immunosuppresseur après la période "d'induction" initiale a permis d'éviter toute complication iatrogène. Malgré des conditions spécifiques qui ne seraient pas applicables à d'autres tissus (la non vascularisation des greffons, l'utilisation de greffons d'interposition et non "terminaux", la préservation avant l'implantation et l'arrêt du traitement immunosuppresseur), ces allogreffes nerveuses représentent un progrès dans le domaine de la régénération nerveuse qui profitera directement aux greffons de tissus composites comme la main.

L'une des plus intéressantes applications de l'allotransplantation de tissus vascularisés en chirurgie réparatrice fonctionnelle est celle de la première allogreffe de larynx, réalisée en janvier 1998 par M. Strome à la Cleveland Clinic (Cleveland, OH, Etats-Unis) [34]. Un homme de 40 ans, aphone depuis l'âge de 20 ans après l'avulsion traumatique du larynx, a reçu une allogreffe de tout le carrefour pharyngo-laryngé (larynx, pharynx, 6 anneaux trachéaux, 2 nerfs laryngés supérieurs et récurrents, artères thyroïdiennes supérieures, veine jugulaire interne droite et veine thyroïdienne moyenne gauche, glande thyroïde et parathyroïdes). Après une période d'ischémie froide de 10 heures, le greffon a été revascularisé chez le receveur par les vaisseaux droits. Il a été suspendu à l'os hyoïde du receveur en haut, suturé au 5è anneau trachéal en bas et à l'œsophage en arrière, puis les vaisseaux gauches ont été anastomosés, suivis des 2 nerfs laryngés et du nerf récurrent droit. Le nerf récurrent gauche du receveur n'a pas été identifié. Le patient a reçu un traitement initial par anticorps antimonoclonaux OKT3, ciclosporine, mycophénolate mofétil et méthylprednisolone, puis un traitement d'entretien par tacrolimus, mycophénolate mofétil et prednisone. Un épisode de rejet à 15 mois postopératoires, diagnostiqué par une aphonie, un œdème laryngé et confirmé par des biopsies trachéales, a été traité en quelques jours par une augmentation transitoire des doses de corticostéroïdes. Le patient a subi une période d'hypertension artérielle de 6 mois traitée par des anti-hypertenseurs, et 3 épisodes de trachéobronchite traitée par des antibiotiques. Une infection pulmonaire à Pneumocystis carinii, survenue après l'arrêt inopiné du traitement préventif par le malade, a été traitée par des antibiotiques. Toutes ces complications ont été imputées au traitement immunosuppresseur. Les dosages hormonaux de l'activité thyroïdienne et parathyroïdienne sont restés normaux après la transplantation. Les résultats fonctionnels ont été publiés récemment sous la forme d'un bilan clinique, 3 ans et demi après l'intervention [35]. A 16 mois postopératoires, les différents paramètres de la voix (tonalité, qualité, intensité, durée de phonation, débit vocal et coordination respiratoire) étaient normalisés. Le patient s'exprime actuellement avec une voix de qualité normale, parfaitement intelligible et d'aspect naturel. Le patient a recouvré une déglutition efficace après 3 mois. Il s'alimente oralement sans inhalation. La sensation des odeurs et du goût se sont améliorés. Aucune sténose ne gène le flux respiratoire et la trachéostomie devrait être fermée bientôt.

 

L'AVENIR DE L'ALLOTRANSPLANTATION TISSULAIRE

Ces 25 premières réalisations représentent actuellement toute l'étendue de l'allotransplantation tissulaire pour des indications de chirurgie reconstructrice actuellement. Les résultats précoces de ces interventions prouvent que le défi immunologique que représente l'allotransplantation de tissus composites vascularisés est aujourd'hui réalisable. La survie des greffons - c'est-à-dire la prévention de leur rejet immunologique - dépend simplement d'une immunosuppression adaptée, suffisamment dosée et prolongée. Les nouveaux agents immunosuppresseurs sont assez efficaces pour obtenir la survie de tous les types de greffons tissulaires, y compris de la peau, considérée comme le tissu le plus antigénique de l'organisme, mais comportent un risque d'effets secondaires qui limite leur utilisation en chirurgie reconstructrice.

Les premières allogreffes de la main avaient été critiquées par ceux qui doutaient de la récupération fonctionnelle après l'intervention et qui refusaient le risque de complications. Parce que les mains ou la voix ne sont pas indispensables pour "vivre", il leur semblait inacceptable de faire prendre à des patients handicapés mais "en bonne santé", un risque de complication mortelle, même de 1% [36]. D'autres, qui considèrent que la qualité de la vie est un objectif plus important encore que le simple fait de "rester en vie", avaient défendu les transplantations de la main réalisées dans un environnement scientifique et médical rigoureux [37, 38].

La publication des premiers résultats des allogreffes tissulaires a changé la nature du débat qu'elles avaient suscité initialement. Ces résultats sont évalués et comparés chaque année au cours du Symposium International sur l'Allotransplantation de Tissus Composites. En mai 2000, ils ont été jugés encourageants par la qualité de la fonction recouvrée dans certains cas et par la bonne tolérance du traitement immunosuppresseur, qui n'a causé aucune complication majeure irréversible [39]. L'amputation de l'une des mains greffées, chez un patient qui ne s'était jamais soumis aux contraintes inhérentes à l'intervention (la rééducation, l'observance du traitement, les conséquences iatrogènes et la surveillance médicale), atteste que le retour à l'état antérieur reste une solution à d'éventuelles complications inacceptables, voire au "regret" de l'intervention. Les conséquences limitées du traitement immunosuppresseur et le bénéfice - psychologique, plus encore que fonctionnel - apporté par la restauration de l'intégrité corporelle confirment a posteriori le caractère raisonnable, voire justifié, de ces interventions. Les allotransplantations de tissus composites doivent cependant encore être considérées comme une solution exceptionnelle pour des indications bien sélectionnées. Dans l'attente d'une évaluation des résultats à plus long terme, en France, le Comité Consultatif de Protection des Personnes en Recherche Biomédicale (CCPPRB) de Lyon et l'Agence Française de Sécurité Sanitaire (AFSS) ont accepté le projet de réaliser 5 nouvelles allotransplantations de la main pour des patients amputés des 2 mains [31].

Le principe de la reconstruction "à l'identique", spécifique à l'allotranplantation tissulaire, porte l'espoir d'élargir le "champ du possible" en chirurgie reconstructrice à des handicaps physiques actuellement sans solution. L'utilisation de tissus vascularisés prélevés chez un autre sujet pourrait en théorie être étendu à toute la chirurgie reconstructrice actuelle par tissus autologues, pour de meilleurs résultats fonctionnels et esthétiques et pour réduire la morbidité liée au prélèvement tissulaire. En pratique, le champ d'application de l'allotransplantation tissulaire est actuellement restreint à des indications exceptionnelles par :

1 - les contraintes de la transplantation inter-humaine : les effets secondaires (métaboliques, cancérogènes, infectieux) de l'immunosuppression thérapeutique sont le principal facteur limitant de l'allotransplantation tissulaire en chirurgie reconstructrice. Le risque de transmission d'agents infectieux qui échapperaient aux techniques actuelles de détection ne doit pas être ignoré. Par ailleurs, l'appariement des sujets donneur et receveur sur des critères esthétiques (sexe, ethnie, morphologie) indispensables en chirurgie reconstructrice du tégument est compliqué actuellement par le manque de donneurs d'organes et de tissus en France.

2 - la difficulté de sélection des "bonnes indications" : le succès de ces interventions repose sur le choix d'une indication justifiée, sur un protocole immunosuppresseur efficace et sur l'observance du traitement et de la rééducation par le patient. Les chirurgiens reconstructeurs doivent définir quels sont les handicaps physiques qui pourraient justifier d'une reconstruction par allogreffe. Les brûlures étendues de la face, les exérèses carcinologiques de la sphère ORL, les amputations proximales des membres (plutôt au membre supérieur, difficilement appareillable) et les articulations non fonctionnelles sans solution prothétique ont déjà été évoquées et certaines ont fait l'objet de recherches sur l'animal [40]. Au contraire, d'autres pathologies échappent au domaine de l'allotransplantation par principe : la reconstruction mammaire par "allogreffe de sein" par exemple, ne serait ni justifiée ni techniquement réalisable en raison de la difficulté à prélever le sein sur des pédicules vasculaires efficaces. De même, la greffe n'est pas la solution aux malformations congénitales des membres car la récupération fonctionnelle serait pauvre chez ces enfants qui ne ressentent pas le manque de la main ou du membre absent.

3 - l'incertitude sur le résultat à long terme : alors que le résultat fonctionnel des allogreffes devrait être amélioré avec le temps et avec une rééducation prolongée, des phénomènes de nature immunologique pourraient dégrader ce résultat à long terme. En transplantation d'organes, les greffons développent une altération de leurs capacités fonctionnelles avec le temps : 15 ans après la transplantation, en moyenne 35% des greffons ne sont plus fonctionnels [41]. Ce phénomène, de cause mal identifiée (rejet immunologique latent ? toxicité du traitement immunosuppresseur ? vieillissement prématuré du greffon ?) est appelé "rejet chronique". Il est encore trop tôt pour savoir si ce phénomène sera observé avec les greffons de tissus composites, mais il s'agit d'une menace théorique sérieuse pour la récupération fonctionnelle des greffons à long terme. La qualité du résultat fonctionnel dépend aussi de l'intégration du greffon dans l'identité corporelle du patient transplanté, c'est-à-dire la reconnaissance et l'acceptation du greffon comme faisant partie du "soi". Des IRM fonctionnelles réalisées chez le patient opéré à Lyon en janvier 2000 d'une double greffe de mains (figures 2 et 3) ont montré que le cortex moteur cérébral est capable de se réorganiser pour reconnaître et activer les mains greffées, même après la longue période de privation sensorielle due à l'amputation [42]. Cette plasticité cérébrale est un facteur déterminant de l'utilisation des mains dans les gestes de la vie quotidienne, mais elle ne préjuge pas de l'acceptation psychologique des greffons, qu'aucune étude chez l'animal ne peut évaluer. Il existe un risque que la vue quotidienne du greffon par le patient rappelle de façon obsédante son origine étrangère et provoque son "rejet psychologique", comme après une intervention de chirurgie esthétique.


Figures 2 et 3. Denis C..., 35 ans, avant (2000) et après (2001) la greffe des 2 mains réalisée à Lyon en janvier 2000. (Photos confiées par le Pr. J.-M. Dubernard)

 

CONCLUSION

L'allotransplantation de tissus composites vascularisés est un formidable espoir en chirurgie reconstructrice. Les résultats précoces des premières réalisations chez l'homme sont encourageants - très satisfaisants dans certains cas - mais ils devront être évalués et confirmés à long terme. En attendant, cette nouvelle activité ne saurait être ni interdite ni recommandée, mais réservée à quelques équipes qui possèdent une double compétence en chirurgie reconstructrice et en chirurgie de la transplantation. Limitée à des situations de handicaps majeurs et encadrée par les règles fondamentales de l'éthique médicale : compétence professionnelle, objectif thérapeutique et information du patient, l'allotransplantation de tissus composites est une forme légitime de chirurgie reconstructrice [43].

 

 
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Maîtrise Orthopédique n°111 - Février 2002