M.O. : Comment vous présenter ?

B.A. : Mon nom est Benjamin Alman et je suis A.J. Latner professeur d’orthopédie à l’université de Toronto et le chairman du département orthopédie à l’hôpital Sick Children.

M.O. : Que signifie A.J. Latner professeur ?

B.A. : En Amérique du nord il arrive que des gens fassent des donations pour fonder une chaire. Pour cela ils donnent plusieurs millions de dollars et cet argent est placé en banque de façon à ce que les intérêts annuels puissent financer un poste académique. La chaire prend le nom de la famille qui a fait la donation, en l’occurrence la famille Latner. Je suis également senior scientist dans le programme de recherche en biologie du développement et des cellules souches et vice chairman de la recherche dans le département d’orthopédie.

M.O. : Comment répartissez-vous votre activité ?

B.A. : En moyenne, chaque semaine j’ai une journée de chirurgie, deux journées de consultation et le reste de là semaine est consacré au laboratoire et aux taches administratives. Mais en fait je ne consacre pas de jour entier pour telle ou telle activité car je fais souvent un peu de tout chaque jour.

M.O. : Parlez-nous de vos travaux de recherche …

B.A. : Mon laboratoire de recherche fondamentale est focalisé sur la compréhension du comportement des cellules. Au stade embryonnaire les cellules se développent de façon à ce que chaque œuf devienne un individu adulte normal. Moi j’étudie les voies qui conduisent ces cellules à se comporter ainsi et surtout comment ces voies deviennent anormales lors d’un processus pathologique comme une tumeur ou un processus dégénératif comme l’arthrose et comment ces voies sont à nouveau empruntées lors d’un processus de réparation comme par exemple à la suite d’une plaie  cutanée ou d’une fracture osseuse. Je fais cela car nous savons qu’il existe toutes sortes de drogues ou d’agents qui peuvent modifier ces voies et ce de manière le plus souvent tératogène. La compréhension du mode d’action des agents sur les voies de développement cellulaire peut nous permettre de trouver des traitements des maladies ainsi induites. A titre d’exemple j’ai travaillé sur les tumeurs cartilagineuses. Il peut s’agir comme tous les orthopédistes le savent, de tumeurs bénignes tels les enchondromes ou de tumeurs malignes comme les chondrosarcomes. Ces dernières ne sont vraiment pas faciles à traiter. Les enchondromes se situent près du cartilage de croissance et je pense depuis longtemps comme d’autres que l’enchondrome est la conséquence du fait que certaines cellules du cartilage de croissance ne meurent pas pour devenir de l’os mais restent vivantes au sein de l’os. Il y a une dizaine d’année une équipe de Harvard a identifié la voie par laquelle les cellules du cartilage de croissance se différentient et meurent. Et il y a cette protéine dénommée « Indian Hedgehog », qui est dans la chaine de régulation du cartilage de croissance et qui régule la croissance des cellules, leur différentiation et leur mort.

M.O. : Drôle de nom, « Indian Hedgehog » !

B.A. : Oui, hérisson indien. Ce nom a été donné par les chercheurs qui étudiaient les drosophiles, parce que la partie postérieure de l’aile des mouches porteuse du gène mutant ressemble à un hérisson. Cette protéine est très importante pour le cartilage de croissance. Un simple dysfonctionnement dans la synchronisation des phénomènes de croissance, de différentiation et d’apoptose aurait des conséquences importantes sur la longueur et l’axe d’un membre. Ainsi cette voie ou les cellules font cette protéine est nommé Indian Hedgehog. La protéine et ses récepteurs dans la cartilage de croissance induisent un autre groupe de cellule qui font une autre protéine nommée Parathyroide Hormone Related Proteine qui envoie un signal au cartilage de croissance pour leur indiquer d’arrêter leur différentiation et aussi d’arrêter de faire de la protéine Hedgehog. C’est donc un feed back régulateur pour que la différentiation se fasse normalement. Nous étudions cette boucle de régulation afin de savoir si elle est anormale dans les enchondromes. Et nous avons trouvé des mutations sur certaines cellules d’enchondrome qui perturbent les signaux de régulation de manière à ce que les cellules ne meurent jamais. C’est ce qui provoque les enchondromes. Ce qui est intéressant à propos de la voie de signalisation Hedgehog c’est qu’elle peut être la cible de drogues. Certaines ont été récemment identifiées comme tératogènes c’est à dire qu’elles peuvent provoquer des malformations congénitales. Ceci a été montré sur des moutons.

En Californie, il y a eu une épidémie de malformation d’agneaux qui naissaient avec un holoprosencéphalie. Cette malformation est liée à un défaut de séparation du cerveau primitif. Dans la forme majeure l’animal peut ne présenter qu’un œil géant avec un seul orifice pour le nez et la bouche. L’aspect est celui d’un cyclope. Les éleveurs étaient très contrariés car ils ne pouvaient pas vendre ces animaux. Le département US d’agriculture a fait une enquête et  a trouvé que les moutons atteint broutaient une plante appelée Veratrum Californicum ou lis de maïs. Cette plante contenait une substance tératogène qui a été appelée cyclopamine car responsable de l’aspect cyclope des agneaux. Le problème des éleveurs a été résolu en plaçant les brebis dans des enclos et en les empêchant de brouter ces herbes. En clinique, il a été mis en évidence des formes humaines atténuées de cette maladie se traduisant par des retards mentaux liée à des mutations sur le gène Hedgehog. Il a été montré que la cyclopamine bloquait les voies de signalisations Hedgehog. Nous avons donc testé la cyclopamine sur les tumeurs cartilagineuses. Nous avions déjà montré que les tumeurs cartilagineuses bénignes et malignes avaient une activation des voies de signalisation Hedgehog et nous savions  développer ces tumeurs chez des souris. Eh bien la cyclopamine chez ces souris diminuait la taille des tumeurs cartilagineuses. Ainsi, actuellement une étude multicentrique est en cours aux US et en Europe sur l’utilisation de drogue bloquant le Hedgehog comme chimiothérapie adjuvante des chondrosarcomes. Voilà c’est ainsi que nous comprenons comment se développent ces tumeurs et voilà le genre de recherche que nous faisons.

M.O. : Vous avez donc un modèle murin de tumeur cartilagineuse ?

B.A. : Nous avons sélectionné des souris transgéniques. Vous pouvez changer l’expression génique de certaines cellules de souris et obtenir des tumeurs cartilagineuses. De nos jours ce n’est plus si difficile à faire.

M.O. : Quel est le rôle d’un clinicien dans ce type de recherche ?

B.A. : Je crois que nous comprenons mieux les enjeux cliniques que n’importe quel chercheur fondamental. Nous avons compris que les tumeurs cartilagineuses venaient d’un défaut de différentiation terminal des chondrocytes du cartilage de croissance. Donc nous avons compris le contexte clinique dans lequel ces tumeurs survenaient. Les chercheurs fondamentaux sont meilleurs que nous pour la compréhension des voies de transmission des signaux mais seuls les cliniciens  peuvent faire le lien entre une maladie et les mécanismes cellulaires. Le problème in vivo c’est qu’un grande quantité de gène peuvent être activés ou désactivé dans une affection et c’est pourquoi un modèle animal est essentiel. Une fois que les bases théoriques de la recherche sont définies, il n’y a pas besoin de beaucoup de locaux pour la réaliser ni d’installations sophistiquées.

Ainsi pour identifier les mutations géniques dans les tumeurs osseuses il suffit d’un laboratoire de recherche conventionnel et parfois même dans un laboratoire d’anatomie pathologique. En ce qui concerne les cellules de souris elles peuvent faire l’objet de collaboration avec un autre laboratoire qui travaille sur les embryons de souris. A l’université de Toronto nous avons toutes les installations qu’il faut pour avoir des souris transgéniques ou des souris génétiquement modifiées. Cela s’appelle le centre de phenogénomique de Toronto, et c’est un grand hôpital ou hôtel pour souris selon votre point de vue. La, vous pouvez cibler les gènes de souris qui vous intéressent et acheter des souris génétiquement modifiées. Les souris sont hébergées et nourries et vous pouvez les croiser en fonction de vos recherches. Mais encore une fois le rôle de l’orthopédiste est essentiel dans ces recherches car le chercheur fondamental ne sait pas dans quelle direction chercher.
 
M.O. : Vous avez mentionné l’arthrose …

B.A. : Oui, nous travaillons aussi sur l’arthrose. En stimulant les voies de signalisation Hedgehog de certaines souris nous avons provoqué chez elles des enchondromes et il est apparue que ces souris faisaient aussi de l’arthrose précoce. Une des possibilités pour expliquer cela c’est que les tumeurs modifiaient la forme de l’articulation. Un peu comme dans la maladie de Legg Calvé Perthes où la déformation articulaire peut provoquer une arthrose. Nous sommes revenus vers l’arthrose humaine et nous avons étudié le cartilage prélevé au cours d’une prothèse de genou. Ces prélèvements sont particulièrement intéressants car dans la majorité des cas il existe une forte usure du plateau tibial interne alors que le plateau externe est presque sain. Donc chez le même patient on peut avoir la coexistence d’une sévère arthrose et d’une arthrose modérée. Nous avons essayé de savoir si les voies de signalisation Hedgehog étaient activées dans les arthroses et si elles étaient plus activées dans l’arthrose sévère que dans l’arthrose modérée et il est apparu que c’était le cas.

Puis nous avons créé un modèle d’arthrose chez la souris. Pour cela, nous avons réalisé des ménisectomies internes du genou chez les souris, ce qui est une opération délicate réalisée par des microchirurgiens, et cela a provoqué de l’arthrose chez les souris en 6 semaines. Maintenant nous essayons de voir si en bloquant les voies de signalisation Hedgehog génétiquement ou par drogues inhibitrices nous pouvons ralentir la survenue de l’arthrose. C’est donc une bonne voie de recherche d’un traitement de l’arthrose. Et cette action pourrait se faire en empêchant certaines des cellules du cartilage de mourir.

M.O. : Vous voudriez prévenir l’arthrose par une action inverse de celle qui conduit à empêcher le développement de tumeur cartilagineuse ; mais ne risquez-vous pas d’induire un chondrosarcome ?

B.A. : Revenons à la maladie de Perthes où l’enfant se retrouve souvent avec une hanche pathologique mais avec laquelle il s’en sort jusqu’à la trentaine ou la quarantaine et cela finit alors par une PTH. Mais de l’adolescence jusqu’à la quarantaine le cartilage résiste et si nous pouvions simplement ralentir le processus de dégénérescence cartilagineuse ce serait bien. Nous travaillons sur une voie et d’autres laboratoires travaillent sur d’autres voies et on peut imaginer arriver à ralentir le processus arthrosique.

M.O. : Avez-vous une vue claire des différentes voies de régulation du cartilage ou au moins avez-vous une idée complète de la voie que vous explorez ?

B.A. : Non, nous ne connaissons pas toutes les étapes de la voie que nous explorons. Et cela est bien entendu important si nous ne voulons pas induire des développements indésirables. Personne ne meurt d’arthrose de nos jours et c’est pourquoi un traitement qui agit sur le cartilage doit être totalement anodin. Il nous faut rechercher d’autres gènes et d’autres voies de transmissions qui pourraient être stimulées dans notre action afin de nous assurer que les traitements que nous utilisons sont les plus inoffensifs possibles. Il y a beaucoup de laboratoires de par le monde qui travaillent sur cette possibilité de ralentir le processus arthrogène. Ce serait très intéressant pour la société d’éviter aux personnes de moins de 50 ans l’arthroplastie prothétique.

M.O. : Quel est le coût de cette recherche ?

B.A. : Certaines parties de cette recherche ne sont pas chères mais d’autres le sont. Surtout une recherche sophistiquée demande beaucoup de temps car il faut pouvoir s’entourer de gens qui possèdent une expertise. Dans mon laboratoire de recherche la moitié de mes dépenses concerne les frais de personnel. Il faut des techniciens des doctorants, des post doc. Dans mon laboratoire que l’on peut considérer comme un grand laboratoire car nous travaillons aussi sur les fractures et la cicatrisation cutanée, il y a 16 chercheurs. Par ailleurs un quart de mes dépenses concerne les souris. C’est environ 1 dollar par cage et par jour ; c’est comme un hôtel ! Pratiquement tous mes fonds proviennent de subventions. Au début, je recevais  de l’argent d’institutions diverses et de l’université. A présent ce ne sont que des subventions à des programmes pour lesquels nous avons postulés.

M.O. : Mais cette recherche de fonds nécessite énormément de temps !

B.A. : Effectivement. Chacun à sa méthode pour se procurer des fonds. En ce qui me concerne, je fais moi même le travail rédactionnel et je me fais aider par mes chercheurs pour y inclure les données préliminaires des recherches que nous envoyons aux organismes concernés afin de leur expliquer pourquoi ce programme devrait être soutenu. Mais cela me prend sans aucun doute beaucoup de temps.

M.O. : Vous avez dit que dans quelques années il y aurait des médicaments susceptibles de ralentir le processus arthrosique …

B.A. : Je n’en suis pas absolument certain ni d’ailleurs qu’ils proviennent de mon laboratoire, mais je serais vraiment très étonné si dans la décade à venir il n’y avait pas au moins un médicament efficace contre l’arthrose qui ne soit commercialisé. Beaucoup de gens travaillent sur des produits qui bloquent les enzymes qui dégradent le cartilage, d’autres sur des produits qui réparent les dégradations cartilagineuses et donc il y a de nombreuses pistes et cela peut ne pas être celle que nous poursuivons. Encore une fois l’action sur le gène Hedgehog est commode quand il s’agit du cancer mais plus délicat en matière d’arthrose en raison des effets indésirables potentiels.

M.O. : Il y a une dizaine d’années, nous fondions beaucoup d’espoir sur l’induction de tissu osseux grâce aux protéines morphogéniques osseuses produites par génie génétique.

B.A. : L’os est un tissu relativement facile à produire et il y a eu en effet beaucoup de recherche sur la production de cellules osseuses soit pour la stimuler soit pour la réaliser en culture. Un des problèmes qui se posent pour cette recherche c’est que nous pouvons déjà induire de la repousse osseuse soit par le procédé d’Ilizarov soit par autogreffe osseuse en particulier au niveau de la crête iliaque et tout nouveau procédé de fabrication osseuse doit être au moins aussi performant que ceux dont nous disposons classiquement. Toutefois dans des situations particulières comme les pseudarthroses congénitales les BMP se sont avérées utiles. Personnellement je n’en ai jamais utilisées car je suis convaincu, en particulier chez les enfants, que les propres cellules du patient sont les meilleures pour la fabrication osseuse. Je sais qu’il y a d’autres chirurgiens qui en utilisent en particulier pour le rachis mais les résultats ne sont pas meilleurs que l’autogreffe. Donc compte tenu des bons résultats de l’autogreffe nous n’avons pas assisté au triomphe de la BMP.  Il y a certes des inconvénients à l’utilisation de l’autogreffe mais ils ne sont pas majeurs et en revanche les points positifs sont que nous avons toujours affaire aux cellules propres du patient et que cela ne coûte rien.

M.O. : A côté de toute cette recherche, vous êtes un chirurgien orthopédiste : quel est votre mode d’exercice ?

B.A. : Je vois beaucoup de patients porteurs d’affections rares, comme les dysplasies squelettiques et aussi des atteintes neuro-musculaires comme les dystrophies de Duchenne et aussi des tumeurs osseuses bénignes ou malignes. Quand j’ai pris la tête du département d’orthopédie à l’hôpital Sick Children j’ai du déléguer une partie de mon activité clinique à mes collègues. Par exemple, il a depuis 4 ans un membre de notre faculté qui s’est spécialisé dans les tumeurs osseuses et je lui confie volontiers les sarcomes ou alors je les opère avec lui. Mais je garde une activité chirurgicale sur les maladies rares, les déformations squelettiques, les scolioses neurologiques mais aussi en orthopédie générale.

M.O. : Où avez vous fait votre formation ?

B.A. : Je suis originaire des Etats Unis et j’ai fait mes études de médecine à Philadelphie. J’ai fait deux ans de chirurgie générale au Pensylvania hospital, puis ma formation orthopédique en 4 ans à Boston a la Tufts University School of Medicine. Ensuite j’ai fait un an de fellowship ici au Sick Children au terme duquel je suis retourné travailler au Tufts à Boston où j’avais une activité clinique et où j’ai aussi acquis ma formation en sciences fondamentales en travaillant avec un pathologiste. Au bout de quelques années j’ai été recruté par le staff de l’hôpital Sick Children où je travaille depuis une quinzaine d’années. A l’origine ils étaient à la recherche de quelqu’un qui prendrait en charge les scolioses. Il me connaissait bien en raison de mon fellowship de un an et ils étaient surtout intéressés par mon activité clinique et pas par la recherche. Cependant, ils savaient que je m’intéressais beaucoup à la recherche et que c’était un moyen de m’attirer et c’est pourquoi ils m’ont permis d’en faire.

M.O. : Quel genre de chirurgie faisiez-vous dans les scolioses ?

B.A. : Toutes sortes. Des corrections antérieures et postérieures. C’était un peu avant les fixations pédiculaires et alors j’instrumentais avec du Luque.

M.O. : Comment fait-on pour être chirurgien et chercheur fondamental ?

B.A. : Une fois que l’on a acquis une bonne formation chirurgicale et que l’on a ensuite pratiqué pendant une dizaine d’année, on garde un bon niveau technique sous réserve que l’on pratique régulièrement la chirurgie. On reste technicien mais la partie la plus évolutive est la partie intellectuelle. Il faut rester pertinent dans les indications. Cela dit dans des institutions comme la nôtre en Amérique du Nord la plus grande partie de notre activité consiste à enseigner. Il faut en permanence enseigner les jeunes et que cela soit au bloc ou dans un laboratoire cela reste de l’enseignement. Dans la mesure où je suis dans un hôpital universitaire, au bloc opératoire je passe plus de temps à expliquer aux jeunes ce qu’il faut faire et pourquoi il faut le faire, qu’à opérer.

M.O. : Je comprends que l’on puisse acquérir la capacité de faire de la recherche fondamentale, mais les chercheurs vous laissent-ils facilement leur place ?

B.A. : La question que vous me posez est exactement celle de ma place ici. Quand j’étais à Boston et que j’allais exposer un problème aux chercheurs, ils me regardaient comme si j’avais deux têtes. Comment un chirurgien peut-il entrer dans un labo ? Mais ce qu’il y a d’unique ici à Toronto c’est qu’il y a une très longue tradition de cliniciens qui travaillent dans des laboratoires. Cela concernait même les orthopédistes puisque du temps de Robert Salter qui était ici à la tête du département d’orthopédie, il avait déjà ses assistants qui étaient au laboratoire. Donc depuis longtemps les choses sont décloisonnées ici et c’est pourquoi j’y suis venu. A terme, c’est important que les cliniciens et les fondamentalistes travaillent ensemble car c’est ainsi que de nouveaux traitements pourront être trouvés. La jonction ne peut être réalisée que par le clinicien car lui sait ce dont le patient à besoin. Le fondamentaliste lui sait comment un gène ou une cellule fonctionne mais n’a qu’une vague idée de la maladie. Cette synergie entre les deux spécialités est très puissante en terme d’innovations et de nombreux laboratoires s’en rendent compte. Je fais donc tout mon possible pour maintenir cette organisation si particulière non seulement pour moi mais pour la génération suivante.

M.O. : Cette collaboration est essentielle, mais en pratique les cliniciens confrontés aux fondamentalistes sont souvent les rhumatologues car les chirurgiens n’ont pas le temps…

B.A. : C’est bien souvent le cas dans de nombreux pays et aussi au Canada et aux USA comme je m’en rends compte lors des multiples congrès internationaux auxquels je participe. Mais il y a aussi une bonne part des organisations qui dépendent des institutions et des individus. Il y a par exemple beaucoup de chirurgiens qui considèrent les fondamentalistes comme leurs employés, comme des gens qui vont leur écrire leurs articles et cela ne conduit jamais à avoir de bons chercheurs. Ailleurs vous aurez des chercheurs qui considèrent que les chirurgiens ne sont pas qualifiés pour faire de la recherche.  Bref, pour que cela fonctionne il faut que les deux spécialités se connaissent se fréquentent régulièrement et se respectent. Il faut aussi que les responsables de l’institution encouragent ce mode de fonctionnement. Les orthopédistes ont une activité qui génère beaucoup d’argent pour les hôpitaux et souvent, les administrateurs qui veillent aux finances, redoutent de laisser un chirurgien « perdre son temps » au laboratoire. De plus, il est souvent plus facile pour la prospection de fonds pour la recherche de proposer des sujets de science fondamentale.

M.O. : Votre hôpital est donc exceptionnel à plus d’un titre ?

B.A. : Oui, l’université de Toronto est très particulière. Parmi ses 250 universitaires en chirurgie, toutes spécialités confondues, il y en a 30 qui dirigent un laboratoire de recherche fondamentale. C’est à dire plus de 10 %.

M.O. : Le mode d’exercice professionnel au Canada est-il très différent de celui des USA ?

B.A. : Je ne peux pas dire pour le reste de Canada, mais en ce qui concerne Toronto c’est très semblable à Boston ou Philadelphie. Cela a donc été facile pour moi de m’adapter. Cependant, quand je suis arrivé il a fallu que je repasse quelques examens et j’ai eu une license d’exercice temporaire durant 3 années. De nos jours les choses se sont pas mal simplifiées pour les praticiens recrutés par l’université.

M.O. : Comment voyez vous vos collègues d’Europe ?

B.A. : Dans le domaine des sciences fondamentales et de la recherche sur le système musculo-squelettique il y a d’excellents chercheurs en Europe et en particulier en France. Je pense en particulier à un programme très avancé sur le développement du rachis et sur les affections congénitales du rachis. Mais je n’ai pas rencontré de chirurgiens orthopédistes dans les programmes européens dans lesquels les cliniciens sont plutôt généticiens ou rhumatologues.

M.O. : Vous avez travaillé sur un nouveau genre de bistouri …

B.A. : Un des domaines sur lequel mon labo travaille est la cicatrisation des plaies. En cas de plaie, les fibroblastes se mobilisent pour la cicatrisation et c’est la matrice extracellulaire, c’est à dire l’environnement autour des cellules, qui va guider ces cellules dans le processus de réparation. Et quand les lésions de la matrice sont étendues, les cellules grandissent plus, produisent plus et réalisent une plus grande cicatrice. Inversement, si les lésions sont minimes, la réponse sera minime afin de produire une cicatrice adaptée à la lésion. J’ai été amené à travailler avec un physicien qui a développé un laser qui au lieu de brûler les tissus, les vaporise. Ceci provoque très peu de dommage à la matrice. Nous avons  étudié la cicatrisation des plaies provoquées par ce type de laser et il est apparu que les fibroblastes ne se mobilisaient pas beaucoup et que donc la cicatrice était très fine. Ce qui fait que pour la chirurgie plastique ou cosmétique et pour la chirurgie des tendons où l’on ne veut pas de tissus cicatriciels, ce type de laser peut être particulièrement indiqué. Voici un exemple de collaboration qui peut se réaliser dans une université comme la nôtre.

M.O. : Qu’est devenu ce projet ?

B.A. : Il a intéressé les Allemands qui ont financé un gros programme de recherche et ont enrôlé l’inventeur. Vous voyez, il y a des opportunités en Europe !